Atrofia muscolare spinale guarita con
un modificatore della SMA
ROBERTO
COLONNA
NOTE E NOTIZIE - Anno XX – 11 marzo
2023.
Testi
pubblicati sul sito www.brainmindlife.org della Società Nazionale di
Neuroscienze “Brain, Mind & Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie
o commenti relativi a fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione
“note e notizie” presenta settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati
fra quelli pubblicati o in corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui
argomento è oggetto di studio dei soci componenti lo staff dei recensori della Commissione
Scientifica della Società.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
L’atrofia muscolare spinale (SMA) fu
descritta da Werdnig nel 1891 e da Hoffmann nel 1893 (malattia di Werdnig-Hoffmann
o SMA I) e, in quegli stessi anni, anche da Thomsen e Bruce. I casi riportati
da questi autori erano tutti in età infantile; più recentemente sono state
distinte, anche in base all’età di esordio clinico, varie forme: SMA I, SMA II,
SMA III, SMA IV, cui si possono aggiungere la sindrome di Kennedy e la malattia
di Fazio-Londe. Da tempo è noto che le forme
familiari sono prevalentemente ereditate come un carattere mendeliano recessivo
per mutazioni nel gene della proteina SMN (survival motor
neuron) che partecipa alla formazione di
complessi proteina-RNA, essenziali per il gene-splicing.
La riduzione di SMN costituisce l’innesco dei
processi patologici della malattia del motoneurone SMA. Sperimentalmente, il
tempestivo ristabilire i livelli di SMN previene lo sviluppo della malattia, ma
non è noto in che modo sia preservata la funzione neuromuscolare. Il problema è
stato studiato da Jeong-Ki Kim e colleghi, che hanno
ottenuto un risultato di notevole interesse.
(Kim
J.-K. et al., A spinal muscular atrophy modifier implicates the SMN
protein in SNARE complex assembly at neuromuscular synapses. Neuron – Epub ahead
of print doi: 10.1016/j.neuron.2023.02.004, March 1st, 2023).
La provenienza degli autori è la seguente: Department of Neurology, Center for Motor Neuron
Biology & Disease, New York, NY (USA); Department of Cell Biology,
Neurobiology and Anatomy, Medical College of Wisconsin, Milwaukee, WI (USA);
Department of Medical Physiology and Biophysics, University of Seville School
of Medicine, Seville (Spagna); Department of Neuroscience,
Cell Biology and Physiology, Wright State University, Dayton (USA); Department
of Medicine, Columbia University Irving Medical Center, New York, NY (USA); Department
of Biological Sciences, University of Southern California, Los Angeles (USA).
La forma più frequente delle atrofie muscolari
spinali, ossia il tipo infantile grave della malattia di Werdnig-Hoffmann o SMA
I è più comune di quanto si creda, perché se ne registra un caso ogni 20.000
nascite. Dopo la fibrosi cistica è la più frequente causa di morte da malattia
genetica recessiva. Alla nascita i bambini affetti sembrano normali ma, ben
presto, si evidenziano dei segni indiretti dell’ipotonia generalizzata, come l’apparenza
molle e debole (floppy infant).
Il problema maggiore per la diagnosi differenziale è
distinguere la SMA I da tutte le altre malattie caratterizzate da ipotonia e
ritardo dello sviluppo neuromotorio del neonato e del lattante: la lista è
molto lunga e include glicogenosi, miopatie congenite, miastenia grave,
sindrome di Prader-Willi, disturbi del metabolismo degli acidi grassi, ecc.,
caratterizzate, a differenza della SMA I da mancanza di progressione della
debolezza muscolare e conservazione dei riflessi tendinei. Un problema di diagnosi
differenziale si può avere anche con alcune forme di atrofia muscolare, in
particolare con la distrofia miotonica che ha una frequenza doppia della malattia
di Werdnig-Hoffmann ma, in genere, non comporta una debolezza così grave e
diffusa. Fra le difficoltà che si incontrano nella diagnosi vi è che sono pochi
i dati di laboratorio con valore di conferma e gli enzimi muscolari del siero
sono in genere normali e solo raramente elevati. Il tracciato EMG mostra le
fibrillazioni che indicano l’origine della debolezza da denervazione,
ma solo se viene effettuato a uno stadio avanzato della malattia.
Molto meno grave della malattia di Werdnig-Hoffmann
(SMA I) è la Wohlfart-Kugelberg-Welander o SMA III,
una forma intermedia tra le due è la sindrome di Dubowitz.
Jeong-Ki Kim e colleghi osservano che, nella SMA, la
formazione del complesso SNARE è compromessa nella giunzione neuromuscolare e
tale compromissione lega la proteina SMN alla malattia del motoneurone.
I ricercatori hanno adottato un modello sperimentale
murino per mappare e identificare una variante di chaperone sinaptico Hspa8G470R
che sopprimeva la malattia del motoneurone. L’espressione della variante in
topi mutanti gravemente affetti da SMA sperimentale accresceva la durata della
vita di più di 10 volte, migliorava la prestazione motoria e mitigava la
patologia neuromuscolare. In termini di meccanismo molecolare, Hspa8G470R
modificava lo splicing di SMN2 e simultaneamente stimolava la
formazione di un complesso chaperone tripartito, critico per l’omeostasi
sinaptica, con l’aumento della sua interazione con altri membri del complesso. Concomitantemente,
la formazione del complesso vescicolare sinaptico SNARE, che si basa sull’attività
chaperone per la trasmissione sinaptica neuromuscolare sostenuta, è stata
trovata perturbata nei “topi SMA” e nei motoneuroni derivati da pazienti
affetti da SMA, mentre era ristabilita nei mutanti modificati.
L’identificazione di Hspa8G470R SMA modificatore
implica SMN nell’assemblaggio del complesso SNARE, e getta nuova luce su come il
deficit di questa proteina ubiqua causi la malattia del motoneurone.
L’autore della nota ringrazia la dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza e
invita alla lettura delle recensioni di argomento connesso che appaiono nella sezione “NOTE E NOTIZIE” del
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Roberto Colonna
BM&L-11 marzo 2023
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